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El cáncer de mama, ¿es hereditario?

Aunque la mayoría de diagnósticos de cáncer de mama carecen de un factor hereditario, se estima que en un 5 -10% de los tumores la herencia juega un papel fundamental. En estos casos, el tumor de mama es propiciado por alteraciones genéticas que se transmiten de generación en generación y que aumentan el riesgo de aparición del cáncer en personas de la misma familia.

En este sentido, existen una serie de datos clínicos que se repiten con frecuencia en personas portadoras de una mutación de este tipo y que pueden hacer sospechar sobre su presencia. Son los siguientes:

  • El diagnóstico se produce antes de los 40 años.
  • Existe una asociación de cáncer de mama y cáncer de ovario en la misma paciente o en la familia.
  • Existen en la familia uno o varios casos de cáncer de mama en el varón.
  • El subtipo de cáncer de mama diagnosticado es triple negativo.
  • El cáncer de mama diagnosticado es bilateral (afecta a ambas mamas).

El conocimiento del estatus de portadora de una persona, tanto sana como aquella que ya ha desarrollado la enfermedad, supone cambios en el manejo médico y quirúrgico del tumor y abre otras posibilidades terapéuticas específicas para estas pacientes.

Genes implicados en el cáncer de mama hereditario: mutaciones conocidas y por conocer

Actualmente, conocemos ciertas mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan las posibilidades de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida. Sin embargo, estas alteraciones se detectan aproximadamente en menos del 30% de las mujeres que cumplen los criterios de síndrome de cáncer de mama y cáncer de ovario hereditarios, por lo que sabemos que debe haber más genes implicados. Según el proyecto Álamo III, hasta el 24% de las pacientes con cáncer de mama en España tiene al menos una característica personal o familiar para la sospecha de cáncer hereditario.

Estos genes producen proteínas supresoras de tumores que ayudan a reparar el ADN dañado. No obstante, cuando uno de estos genes tiene una alteración, el daño al ADN no se repara adecuadamente, por lo que las células tienen una mayor probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden propiciar el desarrollo del cáncer. Las mujeres portadoras de una mutación en estos genes tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y cáncer de ovario respecto a las no portadoras, pero ello no supone la certeza de que se vaya a desarrollar la enfermedad.

Se sabe que hay más genes implicados, como PTEN, CDH1, TP53, PALB2, CHEK2 o ATM, entre otros. Estudios actuales en cáncer hereditario investigan el impacto clínico de identificar mutaciones en estos genes a la hora de establecer el riesgo de desarrollar cáncer de mama u otros tumores, así como su tipo y pronóstico, y por lo tanto utilizar adecuadamente el diagnóstico de la predisposición genética a desarrollar cáncer. Asimismo, las investigaciones sobre el papel que los alelos de bajo riesgo –variantes genéticas distribuidas por todo el genoma-  tienen por sí solos o en combinación con otros genes para precisar mejor el riesgo de desarrollar cáncer de mama podrán permitir realizar una mejor estratificación del riesgo de cada mujer y personalizar las medidas de detección precoz y de prevención adecuadas.

 

Oportunidades de tratamiento

Las opciones de tratamiento con medicamentos en estas pacientes con mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 se han personalizado mucho en los últimos años al conocer las alteraciones moleculares subyacentes.

La deficiencia en la reparación del ADN convierte a estos tumores más sensibles a fármacos que causen una rotura de la cadena doble del ADN, como pueden ser los platinos.

Además, el conocimiento de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, asociadas a un defecto en uno de los mecanismos de reparación del ADN, ha permitido desarrollar terapias dirigidas específicas para el cáncer de mama hereditario, como es el caso de los inhibidores de PARP. Estas moléculas impiden la acción de la enzima PARP, que actúa en la reparación del ADN. Al  bloquear  la acción de esta enzima pueden impedir que las células cancerosas reparen el daño a su ADN y continúen multiplicándose.

Algunos de estos fármacos, como el olaparib, veliparib, talazoparib e niraparib  , y  los llamados inhibidores de la RNA polimerasa (como la lurbinectedina) ya se han aprobado en España para pacientes con cáncer de ovario y continúan en desarrollo clínico para comprobar su utilidad en pacientes con cáncer de mama.

Las alteraciones genéticas en BRCA1 y BRCA2 se asocian a una alteración de la reparación del ADN concreta: la recombinación homóloga. De ahí que una parte importante de la investigación se dirija actualmente al desarrollo de terapias dirigidas cuando la recombinación homóloga es deficiente por causa de una mutación en los genes BRCA.

Actualmente, grupos de investigación en cáncer de mama como GEICAM están involucrados en investigaciones cuyo objetivo se centra en si los fallos en la reparación del ADN y el cúmulo de mutaciones convierte a estos tumores en más inmunogénicos y, por tanto, candidatos a inmunoterapia,  y en estudiar el papel de estos fármacos en fases más iniciales del tumor, por ejemplo en el tratamiento adyuvante tras la cirugía. Asimismo, se investigan los mecanismos de resistencia de las células tumorales a estos fármacos y la posibilidad de realizar terapias combinadas que mejoren el abordaje del cáncer de mama hereditario.

Unidades de Consejo genético: estudio genético

Se estima que 1 de cada 2 familiares de primer grado de una persona portadora de una mutación también sean portadores, pudiéndose beneficiar por tanto de un estudio genético. Por otro lado, aunque se estima que aproximadamente 1 de cada 400/500 personas es portadora de una mutación en BRCA1/BRCA2, el estudio genético no está indicado entre la población no seleccionada.

La labor de las Unidades de Consejo Genético en Cáncer Hereditario consiste en evaluar los antecedentes genéticos y determinar las posibilidades de que el historial familiar de cáncer se deba a una mutación genética. En una primera visita a una de estas Unidades, se realizará una explicación general sobre el cáncer hereditario y un árbol genealógico en el que se recogerá la información sobre los familiares del paciente: generalmente el sexo, la edad, los casos de cáncer presentes en la familia y su tipo, la edad del primer diagnóstico y causa de fallecimiento.  En aquellos casos en los que se sospeche relación entre la historia familiar y la mutación genética, los profesionales sanitarios recomendarán a la persona que se realice un test genético, que suele consistir en un análisis de sangre del que se extraerá el material genético de los linfocitos para el estudio de posibles mutaciones. Los resultados se obtienen en 2-3 semanas.

Si el test genético confirma la presencia de una mutación patogénica en BRCA o en otros genes, los consejos de seguimiento se realizan siguiendo dos objetivos: por un lado, medidas de detección precoz de neoplasias y por otro, medidas dirigidas a la disminución del riesgo de desarrollar la enfermedad.

Las primeras consisten en una serie de revisiones periódicas que generalmente incluyen un control clínico semestral o anual con exploración física y la realización de mamografías y resonancias magnéticas mamaria, que permiten el diagnóstico temprano en un 44% y 95% de los casos, respectivamente, y una revisión ginecológica con ecografía transvaginal cada seis meses acompañada de una analítica de sangre que determine marcadores tumorales. Las medidas de disminución de riesgo están basadas en la adopción de hábitos de vida saludables – realizar ejercicio físico, seguir una dieta mediterránea o eliminar el consumo de tabaco y evitar el alcohol- y pueden incluir cirugías de reducción de riesgo: mastectomía preventiva, que reduce el riesgo de desarrollar cáncer de mama en un 90% y la salpingooforectomía o extirpación de ovarios y trompas de Falopio, que reduce el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en aproximadamente un 85%.

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