Al hablar de cáncer de mama, hay que tener en cuenta que este término engloba un conjunto de enfermedades muy heterogéneas, provocadas por diferentes alteraciones moleculares que han dado lugar a una clasificación según el estado de los receptores hormonales de estrógenos y progesterona, o de la proteína HER2. Además, el estadio en el que la enfermedad es diagnosticada es clave en su desarrollo, siendo la cirugía un tratamiento curable para los estadios tempranos.
En las últimas décadas, y a pesar de los grandes avances en el tratamiento del tumor de mama, encontrar terapias antitumorales efectivas sigue siendo un reto debido a esta compleja naturaleza de la enfermedad. Las masas tumorales no son homogéneas, presentando diferentes tipos de células (del sistema inmune y del estroma, que forman el microambiente tumoral) y, dentro de las células tumorales, no todas tienen exactamente las mismas alteraciones tumorales.
En este escenario, los métodos de diagnóstico tradicionales tienen dificultad para abarcar esta heterogeneidad, ya que la muestra extraída de una zona concreta del tumor puede no ser totalmente representativa de la naturaleza de éste. La aproximación ideal para detectar la heterogeneidad intratumoral sería encontrar un método no invasivo que fuera capaz de capturar el mapa molecular completo de las células tumorales que forman la masa tumoral, así como las metástasis ganglionares o a distancia. La biopsia líquida aparece como una nueva estrategia con un gran potencial en el manejo del cáncer, incluyendo el diagnóstico, la detección de recaídas de forma temprana o permitiendo la monitorización del estado de la enfermedad a lo largo del tratamiento para ver su evolución.
Cuando hablamos de biopsia líquida nos referimos a una muestra de cualquier fluido biológico del cuerpo, obtenida por técnicas no invasivas con el fin de buscar células cancerosas o fracciones de material genético, como el ADN de las células tumorales que están circulando en él. El fluido biológico más utilizado es la sangre, pero pueden emplearse otros como la orina, la saliva, el líquido pleural asociado a las infecciones pulmonares o el líquido cefalorraquídeo cuando hay enfermedad en el cerebro. En estado normal, existen mecanismos por los cuales las células humanas sanas se desprenden en el torrente sanguíneo, cuando están en estado de muerte celular, y liberan diferentes compuestos, entre ellos fracciones de ADN denominadas “ADN circular libre”. En el contexto del cáncer, durante el curso de la formación y crecimiento del tumor también se produce este fenómeno, dando lugar a la presencia de células tumorales circulantes y fracciones de ADN tumoral libre que pasa a formar parte del ADN circular libre que normalmente ya está en sangre aumentando su cantidad, así como la de otros compuestos asociados con el proceso tumoral.
Actualmente, la biopsia del tejido tumoral en cáncer de mama permite realizar el diagnóstico y clasificación del subtipo del tumor de forma precisa, así como identificar biomarcadores asociados a la selección del tratamiento. No obstante, se trata de un método invasivo, hecho que dificulta la monitorización de la evolución de la enfermedad, y no es eficaz para reproducir la heterogeneidad tumoral. Así, si bien por el momento la biopsia líquida no puede sustituir a la biopsia del tejido tumoral, muestra un gran potencial de aplicabilidad para guiar el control personalizado de la enfermedad.
Éstos son los principales compuestos asociados con las células cancerosas que pueden encontrarse con la biopsia líquida y su potencial utilidad en el manejo del cáncer de mama:
La administración personalizada de terapias contra el cáncer de mama requiere de una mayor comprensión de la heterogeneidad del tumor. La biopsia líquida se presenta como una nueva estrategia en el camino hacia esta finalidad, con el potencial de ser utilizada para optimizar su manejo clínico en diferentes aspectos: predicción temprana de recaída y pronóstico, así como monitorización del tratamiento para la detección de la aparición de resistencias a terapias.
Predicción de recaída y pronóstico
Uno de los retos en el diagnóstico del cáncer de mama es poder identificar aquellos casos, en estadios tempranos de la enfermedad, que va a tener una peor evolución después de la cirugía. En este escenario, la biopsia líquida puede tener un papel importante. Aunque, en el cáncer de mama localizado, la cuantificación del ctDNA en plasma resulta insignificante para el diagnóstico, su análisis cualitativo puede aportar información valiosa para el pronóstico y la predicción de recaídas. En este escenario, se ha demostrado asimismo la utilidad de la cuantificación de las CTCs en el pronóstico en cáncer de mama avanzado. Es importante destacar la necesidad de desarrollar nuevas técnicas de análisis en biopsia líquida más precisas, para poder tener mayor sensibilidad en la detección, así como más especificidad para evitar la identificación de casos de falsos positivos.
Heterogeneidad tumoral y monitorización del tratamiento
La caracterización de las alteraciones moleculares tumorales en el ctDNA ha permitido ilustrar el alto nivel de heterogeneidad inter e intratumoral existente en los tumores de mama. La biopsia del tejido no es capaz de reflejar esta heterogeneidad, ni su evolución en el tiempo, ya que se trata de una técnica invasiva que solamente puede realizarse en el momento del diagnóstico y a la progresión de la enfermedad. La importancia de poder monitorizar la enfermedad a lo largo de la terapia queda patente, debido a la necesidad de identificar los cambios que se producen en las células tumorales bajo la presión selectiva del tratamiento, para evitar así la aparición de resistencias que se traducen en que la terapia deja de ser efectiva. Varios estudios han demostrado la utilidad de la biopsia líquida en este contexto para predecir de forma temprana la progresión tumoral por aparición de resistencia a la terapia.
Múltiples estudios han mostrado las ventajas de usar la biopsia líquida en el manejo clínico del cáncer de mama, como método de detección de recaída temprana, en la monitorización de la evolución del tumor a lo largo del tratamiento, así como en la representación de la heterogeneidad tumoral. Esta última puede causar dificultades importantes en la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente, aumentando la necesidad de aplicar estrategias personalizadas que permitan conocer el estado del tumor en tiempo real como es el caso de la biopsia líquida. Sin embargo, quedan muchos desafíos por resolver antes de su uso en la práctica clínica de forma rutinaria. Un ejemplo de ello es la falta de sensibilidad y especificidad para la cuantificación del ctDNA, que hace evidente la necesidad de desarrollar técnicas más precisas y eficientes. En conclusión, la biopsia líquida tiene un gran potencial para crear nuevos horizontes en el manejo clínico del cáncer de mama. No obstante, a día de hoy esta herramienta podría ser adecuada como herramienta diagnóstica secundaria, que puede complementar la biopsia del tejido tumoral en casos seleccionados. Son necesarias futuras líneas de investigación para superar sus carencias actuales y establecer protocolos estandarizados para su uso en la práctica clínica habitual.