Anunciamos la puesta en marcha del ensayo clínico fase III ALPHABET, una investigación internacional que tiene como objetivo evaluar una estrategia de tratamiento que evite el uso de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ y mutación del gen PIK3CA. Aproximadamente el 20% de los tumores de mama son HER2+, de los cuales alrededor de un tercio presenta una alteración en este gen.

Disponemos de evidencia científica que demuestra que las mutaciones en PIK3CA confiere una resistencia adicional a tratamientos contra el cáncer de mama en general, y a las terapias anti-HER2 en particular (como el anticuerpo monoclonal trastuzumab, utilizado como tratamiento estándar para pacientes con sobreexpresión de HER2). Existe por lo tanto la necesidad médica no cubierta de disponer de nuevas terapias avanzadas para estos pacientes, por lo que desde GEICAM consideramos de gran interés el desarrollo de estrategias de tratamiento que incluyan una combinación de fármacos que bloqueen HER2 (trastuzumab) y otros compuestos dirigidos a superar las resistencias a las terapias anti-HER2 causadas por las mutaciones en PIK3CA.

En este sentido, el ensayo ALPHABET estudia alpelisib, un inhibidor y degradador específico de PI3K alfa que ya ha demostrado su eficacia en combinación con fulvestrant en pacientes con enfermedad metastásica  con receptores hormonales positivos y HER2- con mutación en PIK3CA, por lo que resulta razonable estudiarlo junto a trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+con mutación en dicho gen.

Evitar efectos secundarios de la quimioterapia

Los objetivos principales de este estudio son determinar, por separado, en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con mutación en PIK3CA (aquellas con receptores hormonales tanto positivos como negativos), si el inhibidor de PI3K alpelisib combinado con trastuzumab (+/- fulvestrant, respectivamente) posee una eficacia superior a la combinación de trastuzumab más quimoterapia estándar, determinada por la prolonganción de la supervivencia libre de progresión.

Si la utilización de esta doble terapia dirigida (alpelisib más trastuzumab) resultara superior a quimioterapia más trastuzumab, se abriría el camino a evitar los efectos secundarios de la toxicidad de la quimioterapia en pacientes cuyos tumores general resistencia a los tratamientos anti-HER2 por presentar una mutación de PIK3CA, y por tanto mejorar su calidad de vida.

Ensayo internacional con destacada participación española

Como grupo promotor del estudio ALPHABET, desde GEICAM desarrollaremos esta investigación en colaboración con otros dos grupos académicos de investigación, IBCSG (International Breast Cancer Study Group) y BIG (Breast International Group) con el apoyo de Novartis Pharma AG. La participación española en este estudio es muy destacada, pues aporta 55 de los 110 centros de 6 países que van a participar en este ensayo, que contará con 300 pacientes en total. El estudio tiene además de ser un IIT (Investigator Initiated Trial), es decir, que se va a realizar por iniciativa de la academia.

El Dr. Pérez Fidalgo junto con la Dra. Carmen Criscitiello, profesora asociada de la Universidad de Milán e investigadora del Instituto Europeo de Oncología de Milán y el  Dr. Philippe Bedard, profesor asociado de medicina en la Universidad de Toronto y oncólogo médico en el Princess Margaret Cancer Centre de Toronto, liderarán el estudio ALPHABET.

Se prevé que ALPHABET tenga activo el reclutamiento de pacientes durante tres años y que desde la inclusión del primer paciente dure aproximadamente cinco años.

Estudio de la biopsia líquida para determinar las mutaciones

ALPHABET contempla además un análisis exploratorio que tiene como objetivo constatar si la biopsia líquida es una herramienta eficaz para la identificación y posterior monitorización de las mutaciones de PIK3CA. En este sentido, sería muy positivo poder determinar las alteraciones del gen mediante un análisis de sangre, porque significaría poder ganar dinamismo y evitar los riesgos que pueden conllevar las biopsias de tejido, aparte de que, gracias a las muestras de sangre de los pacientes participantes en ALPHABET, será posible aumentar el conocimiento del cáncer de mama.